Reescribiendo la Evolución Proteica

Biotecnología de precisión

¿Y si pudiéramos plantearle a una célula un problema biomédico —como haríamos con una inteligencia artificial— y dejar que “aprenda” a resolverlo en semanas? Eso es, en esencia, lo que se propone. Una plataforma que acelera la evolución dirigida dentro de células de mamífero y abre un atajo hacia nuevas terapias, herramientas de edición génica y fármacos más precisos.

Qué es exactamente

PROTEUS (PROTein Evolution Using Selection), en lugar de trabajar en bacterias o levaduras —los sistemas clásicos—, optimiza biomoléculas a nivel celular. Esto permite que las proteínas mejoradas lleguen afinadas a la complejidad humana: modificaciones postraduccionales, interacciones proteína-proteína y circuitos de señalización que no existen en microbios. En su artículo de Nature Communications, el equipo lo describe como un sistema estable, capaz de campañas prolongadas y con resultados funcionales superiores en contexto.

La novedad no es solo técnica; es conceptual. Los autores comparan el modelo con una “IA biológica”: le das un problema genético abierto (por ejemplo, apagar con eficiencia un gen patológico) y enseguida explora millones de variantes hasta hallar soluciones que un humano tardaría años en diseñar.

Cómo funciona

Para sortear los “atajos” y mantener la seguridad, PROTEUS usa vesículas quiméricas (VLVs): combina la “cáscara” de un virus con el genoma de otro para impedir recombinaciones que devuelvan replicación competente, y así evitar que el sistema “haga trampa”. Cada ciclo genera diversidad (mutaciones). Somete las variantes a presión de selección ligada a una función deseada y amplifica las ganadoras. En la práctica, el proceso integra diversificación-selección-amplificación en rondas de ~24 horas, escalables a millones de variantes en paralelo.

Un detalle clave: la aptitud de la proteína queda acoplada a la supervivencia de las VLVs. Si una variante resuelve mejor el reto (p. ej., activar/reprimir un gen reportero), se propaga; si no, se extingue. Este acoplamiento convierte a la célula en una “máquina de prueba y error” que converge hacia soluciones biológicamente viables en el entorno correcto.

Qué ha logrado

En sus demostraciones iniciales, el equipo evidenció que PROTEUS puede:

• Mejorar reguladores transcripcionales controlados por fármacos, generando una versión más sensible del sistema Tet-ON (TetON-4G) adaptada a células de mamífero.
• Evolucionar un nanocuerpo intracelular anti-p53 que responde al daño en el ADN, útil para investigación oncológica y sensores celulares. Estas pruebas anclan la promesa hacia resultados concretos, no solo en teoría.

Institucionalmente, los autores reportan además proteínas optimizadas para ser más modulables por fármacos y nanocuerpos que detectan daño en el ADN; señalan aplicaciones inmediatas para potenciar CRISPR y refinar medicamentos de ARNm con efectos más específicos.

Beneficios de corto plazo

• Edición génica más precisa: evolucionar nucleasas, desaminasas o transactivadores en el mismo entorno donde deben actuar, elevando especificidad y actividad.
• Terapias génicas y de ARNm: optimizar proteínas de entrega/expresión y receptores para minimizar efectos fuera de objetivo.
• Biosensores y biología sintética en células humanas: crear nanocuerpos y circuitos con sensibilidad fina a señales endógenas.
• Descubrimiento de fármacos “indruggable”: explorar soluciones ajustadas para dianas difíciles, con ciclos de semanas en lugar de años.

Qué cambia

1) Contexto correcto

Muchos candidatos optimizados en microbios no se traducen a humanos. Al ajustarse en células de mamífero, PROTEUS aumenta la probabilidad de que las mejoras sobrevivan el salto a modelos humanos y a clínica, porque emergen bajo las mismas reglas bioquímicas que encontrarán después.

2) Ritmo de innovación

Campañas cíclicas de 24 horas, escalables y con lectura continua del desempeño, comprimen la línea de tiempo desde idea hasta prototipo funcional. Esto favorece equipos ágiles y exploración paralela de múltiples dianas.

3) Acceso y adopción

El consorcio ha subrayado un enfoque open source para que laboratorios de todo el mundo adopten la tecnología; además, planean distribución de materiales a través de repositorios como Addgene, con datos y secuencias públicas, aunque con patente provisional presentada por los inventores.

Por qué es un hito

Históricamente, el proceso evolutivo en mamíferos fue difícil por cuestiones de seguridad, tasas mutacionales y “cheaters” que distorsionaban la selección. PROTEUS resuelve estos cuellos de botella con VLVs quiméricas y arquitectura de circuito genético, habilitando campañas largas sin perder integridad del sistema. El resultado es un ecosistema generalista para “adiestrar” proteínas en el entorno donde deben rendir: la célula humana.

En términos de impacto, esto acerca la biología a la lógica de la IA: formulamos un problema funcional y dejamos que un motor evolutivo, guiado por datos y selección, explore el espacio de secuencias hasta encontrar soluciones útiles. Para biotecnología y medicina, significa pasar de diseñar con hipótesis puntuales a descubrir con búsqueda inteligente en el espacio molecular.

Conclusión

PROTEUS no es solo una herramienta nueva; es un cambio de paradigma: llevar la evolución dirigida al contexto mamífero, a velocidad de proyecto y con resultados transferibles. Si le interesa diseñar editores más finos, nanocuerpos inteligentes o regular con exactitud la expresión génica, vale la pena seguir de cerca esta propuesta, sus recursos abiertos y sus réplicas en otros laboratorios. Compártalo con su equipo, discútalo en sus reuniones y, si tiene la capacidad, experimente con ella: la próxima proteína que su proyecto necesita podría evolucionar en sus propias células.

Fuentes de Inspiración: Nature, The University of Sydney, Centenary Institute, PubMed, IEEE Spectrum